Eerder tekenden Dylan O'Brien (The Maze Runner) en Michael Keaton voor twee belangrijke hoofdrollen. Zo zal O'Brien in de huid van CIA agent Mitch Rapp kruipen en vormt Keaton zich om tot Thomas Stansfield, Rapp's mentor/baas en tevens een Koude Oorlog-veteraan.
Nadat de vriendin van Rapp komt te overlijden aan de gevolgen van een terroristische aanslag, gaat hij aan de slag bij de CIA. Samen met Stansfield onderzoekt hij een reeks aanvallen die op het eerste gezicht willekeurig ogen. Zowel burgers als militaire gebieden zijn doelwitten. Het spoor leidt naar een mysterieuze individu (Kitsch) die in het Midden-Oosten een wereldoorlog wil ontketenen.
Stephen Schiff is verantwoordelijk voor het scenario, Marshall Herskovitz en regisseur Edward Zwick zijn er ook mee bezig geweest. American Assassin wordt uitgewerkt door CBS Films en Lionsgate. Schrijver Vince Flynn overleed drie jaar geleden. Er zijn in totaal veertien boeken over de missies van Mitch Rapp, nummer vijftien verschijnt aanstaande oktober. De laatste twee delen zijn geschreven door Kyle Mills.