Keaton zal de rol spelen van Koude Oorlog-veteraan Stan Hurley, een gevreesde trainingsofficier van de CIA, die door directeur Irene Kennedy wordt gevraagd om Rapp op te leiden. Rapp en Hurley gaan uiteindelijk samen op een missie om een moordlustige Turkse geheim agent tegen te houden. Deze geheim agent werkt op zijn beurt voor een terrorist die de Derde Wereldoorlog wil starten in het Midden-Oosten.
Lorenzo di Bonaventura en Nick Wechsler zullen American Assassin produceren. Van Flynns boekenreeks over Rapp zijn wereldwijd meer dan 20 miljoen exemplaren verkocht. Er is dus voldoende materiaal voor een franchise, mocht American Assassin een succes blijken.