Brittany Murphy zong op haar negende als achtergrondzangeres in de musical Les Misérables. Dit was het begin van haar carrière in de amusementsindustrie. Op haar veertiende kreeg ze de rol in de serie Drexell's Class, waarin ze een jaar speelde. Daarna speelde ze gastrollen in verschillende series en verzorgde ze de stem van Luanne Platter in de populaire Amerikaanse tekenfilmserie King of the Hill, wat ze haar hele carrière is blijven doen.
Clueless
In 1995 speelde ze een bijrol in Clueless, wat haar grote doorbraak zou betekenen. In de film speelt ze de rol van Tai Frasier die het nieuwe meisje is op school en geholpen wordt door Cher Horowitz (Alicia Silverstone), het populairste en meest modebewuste meisje op school. Cher heeft het verwijt gekregen alleen aan zichzelf te denken en besluit daarom Tai te helpen, door haar populair te maken. Maar alles loopt uit de hand wanneer Tai populairder wordt dan Cher.
Na haar rol in Clueless speelde ze in verschillende populaire films, zoals het met een Oscar bekroonde Girl, Interrupted. Andere hoogtepunten waren Don't Say a Word, 8 Mile, Uptown Girls, Just Married en Sin City. In 2006 leende ze haar stem aan de pinguïn Gloria in de animatiefilm Happy Feet. Murphy, die naast acteren ook goed kon zingen, zong voor deze film ook het nummer Boogie Wonderland opnieuw in.
Longontsteking
Murphy werd op 20 december 2009 door haar moeder bewusteloos gevonden in de douche van het huis van haar man Simon Monjack. Hulpdiensten probeerden haar op weg naar het ziekenhuis tevergeefs te reanimeren. Bij aankomst werd Murphy dood verklaard. Begin februari 2010 werd door de lijkschouwer bekendgemaakt dat ze overleden was aan de gevolgen van een longontsteking, ijzertekort, bloedarmoede en een overmatig gebruik van legale geneesmiddelen.
Op 24 mei 2010, vijf maanden na haar dood, werd bekend dat ook haar man Simon Monjack was overleden op 40-jarige leeftijd. Hij werd dood aangetroffen in het echtelijke huis en bleek eveneens aan een longontsteking overleden te zijn. In juli 2010 werd het huis van Murphy en Monjack onderzocht op de aanwezigheid van schimmels welke de aandoening zouden kunnen hebben veroorzaakt.
Documentaire
Na haar dood kwamen nog een aantal films uit waarin Murphy meespeelde. De laatste film waar ze in gespeeld heeft is Something Wicked, die in 2014 werd uitgebracht.
Murphy's dood blijft wel na al die jaren nazinderen. In 2020 kwam de documentaire Brittany Murphy: An ID Mystery (te zien via Prime Video) uit waarin haar vader op zoek gaat naar de echte oorzaak van haar dood. Want zowel haar vader en halfbroer als een betrokken forensisch expert twijfelen aan de versie van de feiten en hebben zo hun eigen theorieën klaar. Zo meent Murphy's halfbroer in de documentaire dat de actrice werd vergiftigd om financieel te kunnen profiteren van haar dood. Haar dood zal waarschijnlijk altijd een mysterie blijven.