In het oorspronkelijke spel uit 1986 konden spelers kiezen om een van drie verschillende monsters te besturen: een enorme aap, hagedis of weerwolf. Deze drie monsters hadden de taak om de Verenigde Staten, en met name de militaire macht en bekende monumenten, toe te takelen.
Carlton Cuse en Ryan Condal poetsen momenteel het script van Non-Stop-scenarist Ryan Engle op. Johnson zal het in de film opnemen tegen de drie monsters. Manganiello zal de leider van een groep soldaten spelen, terwijl Shelton de rol van een wetenschapper/astronaut speelt. Rampage is de derde samenwerking tussen producent Beau Flynn, regisseur Brad Peyton en Johnson na de films Journey 2: The Mysterious Island en San Andreas.