In 2007 verscheen I Am Legend, wat een verfilming is van het gelijknamige boek van Richard Matheson uit 1954. Hierin kruipt Smith in de huid van de virologist Robert Neville. Hij lijkt de laatste mens op aarde te zijn, nadat een virus iedereen in vampierachtige zombies veranderde, die Darkseekers genoemd worden.
Vervolg
Aan het einde van de originele film vindt Neville een geneesmiddel, maar hij komt daarbij om het leven. Dit einde wordt echter genegeerd. Er bestaat namelijk ook een alternatief einde, waarin Neville niet sterft. Men volgt nu deze verhaallijn, zodat Smith als Neville kan terugkeren.
Smith zegt meerdere gesprekken te hebben gehad met nieuwkommer Michael B. Jordan, o.a. bekend van de Creed-franchise: "We hebben enige tijd met elkaar doorgebracht en ik denk dat we goede ideeën hebben".
Alternatieve versie
Smith vervolgt: "We gaan dus door met de versie waarin mijn personage leeft. Meer kan ik er niet over zeggen, buiten het feit dat Michael ook een belangrijke rol speelt. Ik kijk er in ieder geval heel erg naar uit om met hem het scherm te delen".
Er is verder nog maar tamelijk weinig bekend over I Am Legend 2. Wel liet de schrijver, Akiva Goldsman, eveneens verantwoordelijk voor het origineel, weten dat de sequel zich enkele decennia na de gebeurtenissen in de eerste film zal afspelen.