In de jaren 90 speelde Del Toro al opvallende rollen in topfilms als The Usual Suspects en Fear and Loathing in Las Vegas, maar met Traffic brak hij pas echt door.
Oscar
In 2000 speelde Del Toro de rol van Javier Rodríguez in de Steven Soderburgh-film Traffic. De synopsis van deze film luidt als volgt: Een conservatieve rechter wordt door de president benoemd om leiding te geven aan de escalerende oorlog tegen drugs in Amerika, maar ontdekt dat zijn tienerdochter een crackverslaafde is. Twee DEA-agenten beschermen een informant. De vrouw van een gevangengenomen drugsbaron probeert het familiebedrijf voort te zetten
De film won maar liefst vier Oscars. Het won in de categorieën beste regisseur, beste editing, beste geadapteerde scenario en beste mannelijke acteur in een bijrol. De laatste categorie werd door Del Toro gewonnen voor zijn acteerwerk als Rodríguez.
Columbus
Begin jaren 90 speelde Del Toro in de historische biopic Christopher Columbus: The Discovery met Marlon Brando, Tom Selleck en Catherine Zeta-Jones. Op papier klinkt dit als een potentieel succesvolle film, maar het tegendeel bleek waar.
De film had een budget van 40 miljoen dollar en wist slechts acht miljoen dollar om te zetten aan de wereldwijde bioscoopkassa's. Een financiële flop betekent niet gelijk dat de film slecht is, maar Christopher Columbus: The Discovery werd compleet afgebrand door critici. Het heeft een op Rotten Tomatoes een score van zeven procent onder critici.
Reptile
In de nieuwe Netflix-thriller Reptile speelt Del toro de rol vanTom Nichols, een geharde detective uit New England die vastberaden een zaak nastreeft waarin niets is wat het lijkt en de illusies in zijn eigen leven beginnen te ontmantelen.
Naast Del Toro spelen ook Justin Timberlake (The Social Network), Alicia Silverstone (Clueless) en Eric Bogosian (Succession) rollen in de film. Reptile is vanaf 29 september te streamen op Netflix.