Universal Pictures, producer Brian Grazer en regisseur Terry George hebben hun zinnen gezet op Don Cheadle voor de hoofdrol in American Gangster. Een aanbod zal niet gedaan worden voordat George het script volledig heeft afgerond, maar gezien de grote interesse in de acteur lijkt het waarschijnlijk dat Cheadle de rol zal aannemen. Cheadle werkte al eerder samen met George in Hotel Rwanda.

American Gangster was bijna in productie gegaan met Denzel Washington in de hoofdrol, maar om budgettaire redenen werd het project stopgezet. George kreeg vervolgens de opdracht het script aan te passen tot een betaalbaarder geheel.

Als Cheadle toezegt zal hij Frank Lucas spelen, een belangrijke spil in de heroïnehandel in Amerika tijdens de jaren '70. Nadat hij werd opgepakt, hielp hij justitie om een einde te maken aan de corruptie en de mazen in de wet die het hem mogelijk maakten de drugs uit Azië te importeren.