Hader en Wiig spelen de van elkaar vervreemd geraakte tweelingen Milo en Maggie. Als ze toevallig allebei op dezelfde dag aan de dood ontsnappen, besluiten ze na tien jaar weer samen te komen om erachter te komen waar het allemaal is misgegaan. Maggie kijkt met een frisse blik naar haar huwelijk en de homoseksuele Milo besluit een oude vlam op te zoeken. Gaandeweg komt de tweeling erachter dat hun onderlinge verstandhouding het belangrijkste van alles is.
The Skeleton Twins van regisseur Craig Johnson komt in Nederland uit op 20 november 2014.