In de eerste clip van Machete Kills (die je hieronder kunt bekijken) wordt Machete achtervolgd door een wilde bende aantrekkelijke dames, waaronder Lady Gaga en Sofia Vergara.

Machete wordt wederom gespeeld door ieders favoriete Mexicaan Danny Trejo en de film werd net als het het eerste deel geregisseerd door Robert Rodriguez. De cast bestaat naast de voorgenoemde namen uit o.a. Michelle Rodriguez, Antonio Banderas, Mel Gibson, Amber Heard, Charlie Sheen en Jessica Alba.

Machete wordt in dit vervolg gerekruteerd door de president van Amerika om een gestoorde revolutionair en een excentrieke wapenhandelaar tegen te houden. De twee criminelen zijn van plan om een nieuwe wereldoorlog te starten.