In Alcatraz maken de grootste criminelen van Amerika de 63's opnieuw de straten van San Francisco onveilig. Topinspecteur Rebecca Madsen en Alcatraz-expert Diego 'Doc' Soto moeten er samen met FBI-agent Emerson Hauser en Dr. Lucy Banerjee achter zien te komen waarom de 63's terug zijn. Ondertussen komen ze een nog veel groter en sinister gevaar op het spoor.
