Lewis zal de rol spelen van de legendarische acteur Steve McQueen, Fanning speelt Manson-aanhanger Squeky Fromme, Hirsch is sylist/slachtoffer Jay Sebring, Hammond is filmregisseur Sam Wanamer, Perry is Scotty Lancer, Collins is Ernesto 'The Mexican' Vaquero en Keith Jefferson speelt ten slotte de rol van Land Pirate Keith.
Once Upon a Time in Hollywood speelt zich af in de zomer van 1969 en gaat over een tv-acteur genaamd Rick Dalton (Leonardo DiCaprio), die in één succesvolle westernserie heeft gespeeld en nu probeert om een filmrol te bemachtigen.
Zijn rechterhand Cliff Booth (Brad Pitt), die ook Daltons stuntman is, verlangt echter ook naar een filmcarrière. Het verhaal van Dalton kruist zich met de moord op Ricks buurvrouw Sharon Tate (Margot Robbie) en vier van haar vrienden door Charles Mansons sekte.
Andere (eerder aangekondigde) acteurs die Tarantino's wereld zullen bevolken zijn Burt Reynolds, Timothy Olyphant, Michael Madsen en Tim Roth. De pre-productie is momenteel volop in gang en het resultaat zal in augustus 2019 onze bioscopen bereiken.