Het detectiveverhaal volgt Lionel Essrog (Norton) in de jaren 50, die het syndroom van Gilles de la Tourette heeft. Samen met zijn vrienden Tony, Danny en Gilbert werkt hij voor Frank Minna (Willis) - de eigenaar van een opmerkelijk privédetectivebureau. Helaas vindt Lionel zijn mentor en vriend op een avond terug, dodelijk gewond. Hoewel Frank niet wil zeggen wie hem heeft neergestoken, besluit Lionel met een paar aanwijzingen en zijn excentrieke geest het mysterie op te lossen.
Naast acteren en regisseren treedt Edward Norton ook op als scenarist en producent. Dat doet hij namens zijn Class 5 Films. Hij zal de samenwerking aangaan met MWMW Studios en Warner Bros. Pictures, die Motherless Brooklyn uitbrengt. Wanneer het filmen gaat beginnen is niet bekend.