Tegenover Deadline vertelde Foster dat Robert De Niro, Al Pacino en Dustin Hoffman overwogen werden voor de rol van Lecter. Regisseur Jonathan Demme koos echter voor de Brit Hopkins omdat "Shakespeareaans monster wil zien. En dat is de reden waarom we overstaken."
Er zijn meerdere acteurs in de rol van Lecter te zien geweest. De eerste acteur is Brian Cox, die in 1986 te zien was in Manhunter. Hopkins nam de film over voor drie producties, waarna hij hem in 2007 met Hannibal Rising overdroeg aan Gaspard Ulliel. En meest recentelijk was het aan Mads Mikkelsen om in de huid van Lecter te spelen.
Dat Hopkins gekozen werd is geen hele slechte beslissing geweest. Zijn Lecter staat bovenaan allerhande lijstjes als beste filmschurk ooit, dus stel je voor dat De Niro of Pacino gekozen was. Was het dan wel gelukt?